Alta definición de la palabra DROGA

En farmacología, una droga es toda materia prima de origen biológico que directa o indirectamente sirve para la elaboración de medicamentos, y se llama principio activo a la sustancia responsable de la actividad farmacológica de la droga. La droga puede ser todo vegetal o animal entero, órgano o parte del mismo, o producto obtenido de ellos por diversos métodos que poseen una composición química o sustancias químicas que proporcionan un efecto farmacológico útil en terapéutica.

Según la Organización Mundial de la Salud una droga es toda sustancia que, introducida en el organismo por cualquier vía de administración, puede alterar de algún modo el sistema nervioso central del individuo que las consume.

Este término suele usarse indistintamente para designar a ésta y a los términos correspondientes en farmacia a principio activo, fármaco ymedicamento, ya sea por extensión del concepto o debido a la traducción literal del término inglés drug, el cual no hace distinciones entre los tres conceptos.

Etimología

Según la Real Academia Española, droga proviene del árabe andalusí ḥaṭrúka (literalmente, 'charlatanería'). 

Modelo funcional

El tiempo de llegada de la sustancia al cerebro depende de varios factores, entre ellos, la vía de entrada o consumo, que generalmente depende de su estado físico; la vía oral es más lenta pero más segura en términos de toxicología, la vía nasal o inhalatoria es más rápida pero con poca diferencia en eficiencia a la vía oral, la vía intranasal o esnifatoria es tan eficiente como la inhalatoria pero produce a largo plazo daños en el tabique nasal, la vía intravenosa es la más eficiente y veloz.2 Los efectos psicoactivos dependen enteramente de su llegada al cerebro, y la mayor dificultad es la barrera hematoencefálica, por lo que algunas sustancias la cruzan con dificultad y otras no lo logran.3

Cuando la sustancia ha cruzado la barrera hematoencefálica es capaz de ejercer una función neuromodulatoria, modificando la síntesis neurotransmisora a nivel sináptico. La neuromodulación puede ser iónica, modificando el estado de los canales iónicos al bloquearlos o abrirlos y ejerciendo una función inhibitoria o excitatoria que modifica el potencial de acción neuronal; neurotransmisora, inhibiendo o facilitando, total o parcialmente el paso de ciertas sustancias (iones, micromoléculas o macromoléculas) a través de la membrana, o enzimático, al unirse a ciertas enzimas e incrementar o disminuir su acción.

Neuromodulación

Iónica

Las membranas celulares son permeables generalmente a ciertas moléculas pequeñas no polarizadas, como azúcar, pero no son permeables a las demás, como los iones. Para facilitar el paso de estos, las membranas disponen de canales iónicosformados por proteínas que se abren o cierran según qué circunstancias. La apertura de estos canales facilita el flujo de estos iones dentro o fuera de la célula.  

Existen los siguientes tipos de canales iónicos, permeables selectivamente:

1. Canal de calcio (Ca2+)
2. Canal de potasio (K+)
3. Canal de sodio (Na+)
4. Canal de cloro (Cl-)

Los bloqueantes de canal cierran el paso de los iones. En un momento determinado, según la diferencia del número de estos dentro de la célula y fuera se establece el potencial de membrana, que se expresa generalmente en milivoltios.

Las bombas de iones utilizan la energía celular para bombear de un lado de la membrana (desde dentro de la célula) al otro, disminuyendo el número de iones de algún tipo dentro de la neurona y aumentando el número de estos fuera de ella. Una bomba iónica importante es la bomba sodio-potasio, cuya función es intercambiar tres iones de sodio del interior por dos de potasio del exterior, para evitar el paso de agua dentro de la neurona.

Los canales iónicos se abren o cierran mediante la regulación iónica que es mediada directamente por un ligando, la diferencia de potencial o la deformación mecánica.

Canal abierto por ligando

En el primer grupo, los ligandos se unen a un dominio trasmembrana y provocan un comportamiento del poro iónico incrementando o disminuyendo el paso de los iones a través de el.

Existen 4 grupos de receptores que tienen como ligandos las siguientes sustancias:

Receptores aniónicos cys-loop (ion negativo)
GABAA	Glicina
alfa (α), beta (β), gamma (γ), delta (δ), epsilon (ε), pi (π), theta (θ), ro (ρ)	alfa (α), beta (β)

Receptores catiónicos cys-loop (ion positivo)
Serotonina	Acetilcolina nicotínica	Zinc
5-HT3	alfa (α), beta (β), gamma (γ), delta (δ), epsilon (ε)	ZAC

Receptores ionotrópicos de glutamato
AMPA	Kainato	NMDA	Huérfano

Receptores catiónicos de ATP

El receptor 5-HT de subtipo 3 (5-HT3) tiene como ligando la serotonina, y a diferencia de los otros subtipos, cuando la serotonina se liga al dominio del receptor celular provoca una respuesta positiva en el canal, abriéndolo y permitiendo el paso de los iones. Los agonistas de este receptor aumentan los niveles de serotonina incrementando a su vez el número de respuestas de los canales de este receptor; los antagonistas, en cambio, disminuyen parcial o totalmente la actividad del receptor. Cuando el 5-HT3 es estimulado agonistamente (por ejemplo el etanol)a nivelcentral se producen efectos como náuseas, vómito y ansiedad, por lo que los antagonistas producen los efectos contrarios sirviendo de terapia para la ansiedad (antipsicóticos o antidepresivos) o náusea (antieméticos). 

Canal abierto por voltaje

A diferencia de los canales iónicos abiertos por ligando, estos se abren y cierran como respuesta a la diferencia de potencialtrasmembrana (entre el interior de la célula y el exterior). La membrana contiene un sensor de voltaje que detecta la diferencia de potencial y abre o cierra los canales iónicos a través de toda la superficie de la célula induciendo a una despolarizacióndireccional y coordinada que permite transportar el impulso eléctrico a través de la neurona, hasta la adyacente.

Este tipo de canales iónicos permiten el paso de los iones de potasio, sodio y calcio.

Canal abierto por estimulación mecánica

Este tipo de de canales iónicos se abren como respuesta a alguna estimulación mecánica y regulan fenómenos complejos como el dolor. Alguna de las estimulaciones incluyen:

1. Olor
2. Calor
3. Sonido
4. Vibración

Impulso nervioso neuronal unidireccional
por el cambio de potencial trasmembrana

Proteínas G, ATP y GDP

Las proteínas G son un grupo de transductores de señales a los que se acoplan un conjunto variado de receptores denominados receptores acoplados a proteínas G. Este tipo de receptores tienen como ligando, o son activados, por numerosos ligandos entre los cuales se cuentanneurotransmisores, hormonas y feromonas, entre otros. La mayoría de drogas son mediadas por estos receptores.

El funcionamiento de estos receptores no es del todo conocido, pero está mediado por lo general por ligandos que activan los receptores y producen a su vez la activación de mensajeros secundarios como GTP y GDP que modifican la conformación de las proteínas secundarias generando una cascada señalizadora.

En un principio se produce la activación del receptor por una molécula o señal de diversa naturaleza.

Esta proteína, que se encuentra en la membrana celular, sufre un cambio conformacional que se refleja en las regiones citosólicas y seactiva.

Receptor acoplado a una proteína G

Cuando la proteína G esta ya activa, la proteína G heterotrimérica (otra proteína G en el interior de la célula) que está compuesta por 3 subunidades puede estar unida al Factor intercambiador de nucleótido de guanina por la subunidad alfa (α).

Entonces el factor de intercambio de nucleótidos de guanina alostéricamente intercambia la molécula GDP por GTP en la subunidad alfa de la proteína G heterotrimérica.

En este punto, las subunidades de la proteína G se disocian del receptor, así como entre ellos, para producir un monómero Gα-GTP y un dímero Gβγ, que ahora son libres para modular la actividad de otras proteínas intracelulares.

Bebidas alcohólicas y benzodiacepinas

Existen dos tipos de receptores GABA, los de tipo a (GABAa) y tipo b (GABAb); los primeros son ionotrópicos, esto es, su modelo funcional se basa en la apertura de un canal iónico, mientras que los segundos se basan en mensajeros secundarios a su estimulación.

Las bebidas alcohólicas contienen etanol. El receptor GABAa es un complejo oligomérico con distintos sitios donde se unen correspondiente ciertas sustancias; se disponen alrededor de un poro o canal iónico que se abre selectivamente para el paso de los iones del exterior al interior de la célula y de ese modo modificar el potencial de acción hiperpolarizando la célula. El canal se abre cuando un ligando se une a un sitio.

Cuando la molécula de etanol se une al sitio correspondiente, el canal iónico se abre permitiendo el paso de los iones de cloro al interior. El número de estos durante el reposo es mayor en el exterior que en el interior, esto induce a que el potencial de la neurona sea de aprox. -75mV. Cuando los iones de cloro pasan al interior, este potencial se revierte, incrementando el número de iones dentro de la neurona e hiperpolarizándola. La hiperpolarización impide que la señal eléctrica presináptica se convierta en postsináptica por lo que el etanol ejerce un efecto inhibidor de la señal eléctrica.

Receptor GABA de tipo B

Además, de la inhibición de la señal, el etanol inhibe además la producción de Monoamino oxidasa por lo que ralentiza la oxidación de ladopamina a nivel postsináptico y esto aumenta la sensación de placer natural.6 Cuando el etanol deja de hacer efecto por la metabolización hepática, el placer disminuye porque la MAO comienza a oxidar la dopamina, y el usuario tiende a buscar consumir más etanol para mantener el mismo efecto placentero, lo que convierte al etanol en una sustancia extremadamente adictiva.

Las benzodiacepinas se unen al sitio benzodiacepinico del receptor GABAa . Al unirse, el GABA se libera y se une al receptor, abriendo el canal iónico y ejerciendo un efecto sedante e hipnótico similar al etanol. El mecanismo no es agonista ya que, al igual que el etanol, abre el canal mediante una molécula secundaria; entonces es considerado igualmente un modulador alostérico positivo.

El etanol es extremadamente peligroso ya que en su metabolización hepática se produce el metabolito acetaldehído, 20 veces más tóxico que el etanol y un posible carcinógeno. Las benzodiacepinas ejercen el mismo efecto sedante-hipnótico que el etanol por lo que son utilizadas comúnmente para tratar el alcoholismo 8 y la ansiedad.

Cannabis y hachís

Actualmente se conocen 5 receptores que son activados por cannabinoides o alcaloides derivados de la planta cannabis sativa, el CB1, el CB2 y tres receptores huérfanos de menor importancia. Los efectos psicoactivos se deben a la activación del CB1 mientras que los efectos derivados de la activación del CB2 involucran alteraciones del sistema inmune El receptor CB1 se considera uno de los más habituales del cerebro humano, encontrándose además en otros muchos mamíferos, aves, peces y reptiles, como monos, ratones, ratas, pollos, peces de colores y las salamandras. Los cannabinoides pueden activar los receptores por el consumo de drogas o activarse endógenamente, mediante endocannabinoides que se producen en el mismo cuerpo.

El sistema cannabinoide endógeno es un sistema ubicuo de señalización de lípidos que apareció a principios de la evolución y que tiene importantes funciones reguladoras en todo el cuerpo de todos los vertebrados.THE ENDOCANNABINOID SYSTEM: PHYSIOLOGY AND PHARMACOLOGY / FERNANDO RODRÍGUEZ de FONSECA, [...]